Saif rozpoczął karierę w 1993 roku. Jego najważniejszą rolą był prawdopodobnie udział w Yeh Dillagi, Hamesha, gdzie partnerowała mu Kajol (1994, 1998). Jego kariera jednak nie rozwijała się i przechodziła kryzys, aż do roku 2001. Wtedy to Farhan Akhtar obsadził go w swym przeboju Dil Chahta Hai. Sukces filmu uczynił z Saifa jedną z najbardziej kasowych gwiazd przemysłu. Jego kolejne pamiętne role to komiczny kawaler z Kal Ho Naa Ho (Gdyby jutra nie było), manipulacyjny gangster z Ek Hasina Thi i niefrasobliwy karykaturzysta w Hum Tum. Jego występ w Hum Tum przyniósł mu nagrodę National Film Award for Best Actor. Następstwem tych komercyjnych sukcesów były docenione przez krytyków występy w filmach Parineeta (Poślubiona) i Salaam Namaste – zarówno w Indiach jak i za granicą. W 2006 zagrał w angielskojęzycznym Being Cyrus i zdobył ogromne uznanie za rolę czarnego charakteru w niedawnej adaptacji Othella – Omkarze.

Saif był częścią zespołu, w którego skład wchodzili Shahrukh Khan, Rani Mukerji, Preity Zinta, Arjun Rampal i Priyanka Chopra. Występowali oni na światowym tournée "Temptations 2004", które było ogromnym sukcesem.